一个月后，匈奴果然卷土重来。壶衍鞮（di）单于亲率五万骑兵东进，准备先灭乌孙，再攻大汉。壶衍鞮是故单于狐鹿姑的弟弟，也是左贤王虚闾（ lu）权渠的哥哥。左右贤王、左右谷蠡王号称四角，地位次于单于，高于各部王侯。
壶衍鞮单于的即位充满传奇性。始元二年（公元前85年），狐鹿姑单于重病，为了让儿子即位，于是将合法继承人左贤王先贤掸（shan）废黜为日逐王，引发了匈奴内部矛盾。原先狐鹿姑的父亲去世，先贤掸的父亲被各部拥立为单于，即位不久后主动让位于狐鹿姑，自领左贤王。后来狐鹿姑坐上宝座后，打算报恩，让先贤掸承继大位。但侄子哪有儿子亲？临病逝前，又改变了主意。
狐鹿姑废左贤王，其正妃颛渠阏（yan）氏比他还狠三分。单于有个异母弟担任左大都尉，为人十分贤明，深得单于母亲阏氏和族人器重。颛渠阏氏担心单于不立自己的儿子，改立左大都尉，于是先行派人袭杀左大都尉，再次引发匈奴矛盾。
狐鹿姑见统治不稳，担心儿子无法控制局面，反倒惹来杀身之祸，于是临终前留下遗嘱，命弟弟右谷蠡王承继大位。但卫律和颛渠阏氏合谋篡改遗命，拥立颛渠阏氏儿子谷蠡王壶衍鞮为单于。日逐王和右谷蠡王不满，打算投靠大汉，虽然没有成功，却始终不肯前往龙城会盟。
壶衍鞮承继大位后，任命弟弟虚闾权渠为左贤王，亲信屠耆（qi）堂为右贤王。此次出征，命左贤王防护东面，命右贤王防守西面，亲率大军扑向乌孙。
乌孙王翁归靡一边整军备战，一边命解忧公主向大汉求援。病已接到求援信后询问群臣意见，众人都道：“寒冬将至，大军不宜出动。”大将军霍光也起身道：“陛下，不如等来年春暖花开，再出兵援助乌孙。”病已摇头道：“不妥，咱们能等到明年，难道敌人也能等到明年再进攻吗？朕的意思，分两步，第一，派人联合匈奴东面的乌桓、北面的丁零、西面的康居，四面合攻匈奴。第二，派一支精锐深入匈奴腹地，从后部插入匈奴心脏。”
乌桓曾被匈奴奴役，元狩四年（公元前119年），大汉将匈奴驱除出漠南，乌桓开始臣服大汉。后来南迁到幽州的辽西、辽东、上谷、渔阳、右北平等五郡塞外游牧，为大汉防卫北方。大汉特设立了护乌桓校尉，持节监护乌桓各部。
至于丁零，曾游牧于北海附近，即贝加尔湖一带。后来被匈奴征服，不堪忍受残酷奴役和剥削，多次联合乌孙、坚昆等部落反抗匈奴。
康居同样受匈奴剥削，人口不足百万，骑兵却有十几万。康居在乌孙西面，北面被匈奴压迫，南面曾遭月氏挤压。早在张骞通西域时，就曾联络康居。
群臣对于病已的想法不置可否，唯独典属国苏武起身道：“陛下想法深远，微臣佩服。如果能与三国联合，再集合乌孙的力量，五国联手，匈奴必败！”病已于是派人前往联络，又扬声道：“这次偷袭匈奴的任务十分艰巨，有没有人愿意率军出征？”
卫尉范明友一言不发，前将军韩增、后将军赵充国齐齐主动请缨。病已大喜道：“好啊，国家危难，方显英雄本色。你们需要多少兵马？”韩增斩钉截铁道：“微臣只要五千兵马。当年骠骑将军率领八百勇士突袭数百里，斩杀两千多人，包括单于的父辈、相国等，勇冠三军。微臣五千兵马足矣！”赵充国接着道：“微臣只需三千精骑！”
病已大笑道：“前将军为人宽和，有勇有谋；后将军善于治军，行必有备，战必先谋，都是难得的人才。不过这一次是千里突袭，兵不宜多，否则会暴露行踪。目的在于突袭匈奴贵族，打他们个措手不及，令匈奴士气大挫！大将军，你觉得派谁去合适？”
霍光沉思片刻道：“陛下，赵充国曾以假司马身份跟随贰师将军攻打匈奴，后被匈奴围困，险些被灭。关键时刻赵充国率一百勇士冲出重围，攻陷敌阵，带领贰师将军成功突围。当年武皇帝亲口称赞，微臣以为后将军能够担负这个重任！但前将军曾追随故卫尉镇压氐人叛乱，又追随故卫尉深入匈奴腹地，是唯一一个深入云中腹地的人，也能够担负这个重任！”
见霍光打起了太极，病已沉思良久道：“那就派前将军率军三千出击，后将军精通四夷事，派你前往乌桓，率乌桓兵前往。你们配合使者校尉常惠的西路军，一定要一战定乾坤，打出我汉军威风！”二人铿锵有力道：“微臣定不负陛下重托！”
韩增大军还没有抵达匈奴，匈奴单于与乌孙大军已经交上手了。匈奴五万骑兵对战乌孙五万骑兵，大败乌孙，斩杀上万，俘虏数千。听闻使者校尉常惠正率援军赶来，单于忙引军退去。途中遇上大雨雪，一日深丈馀，匈奴士兵、牲畜纷纷冻死，十不存一。
这时丁零数万大军从北面进攻匈奴王庭，赵充国领乌桓兵从东面出击，常惠与乌孙兵乘势从西面追杀，三面夹击，声势浩大。匈奴单于听闻奏报，大惊失色，急忙命左贤王率军抵御乌孙兵，右贤王率军抵御乌桓兵，亲自率军抵挡丁零大军。
左贤王虚闾权渠率军三万抵挡汉军和乌孙四万联军，在燕然山附近被击溃，死伤过半。右贤王屠耆堂率军三万抵挡赵充国和乌桓四万联军，在弓卢水南被击溃，死伤过半。单于壶衍鞮亲率四万大军与丁零四万大军在郅（zhi）居水决战，也死伤惨烈。三路合击，斩杀匈奴六万余大军，俘获牲畜无数。加上气候寒冷，食物不济，匈奴百姓死伤三分之一，牲畜死伤过半，军队只剩数万余人。