永昌元年（太兴五年）
司马睿下诏改今年年号永昌，并改国都建业，为建康。
正月
得知祖逖去世，周访也早已不在，心中的两个心腹大患接连病逝，让早有废立之心的王敦，再也忍不住了。
正月二十日
晋大将军、荆州刺史王敦在武昌起兵，以讨伐奸臣刘隗的名义东攻建康。他上疏列举刘隗十大罪状，表示只要刘隗授首便撤军退回。
与此同时，王敦的党羽，沈充在吴兴举兵响应。
由于王敦名为荆州刺史，治所却在江州的治所武昌，所以实控着荆江二州，王敦军很快就抵达了芜湖，又奏列司马睿近臣刁协罪状。
司马睿听闻，大怒，下诏定王敦为“大逆”，表示要亲率六军与其决战，并急调刘隗、戴渊入卫建康。
但此时江东的门阀士族却对王敦起兵大多态度暧昧。
甚至江东名士温峤便曾对司马睿表示，王敦所为必有原因，不算过分，只要斩杀了刘隗、刁协，他军自退。
可司马睿又不是蠢，刘隗是他所依仗的外藩，刁协是他重视的近臣，二人若被他斩杀，以奉王敦，自己终会众叛亲离。
王敦起兵之初，曾遣使前往自己势力身后的梁州、湘州，约梁州刺史甘卓、湘州刺史司马承一同东下。
甘卓态度虽当面允诺，却一直未曾出兵，在朝廷和王敦之间持观望态度。
司马承则囚禁来使，在长沙举兵声讨王敦，并攻杀王敦的姐夫湘东太守郑澹。
王敦得知后，一面命南蛮校尉魏乂、将军李恒等率两万兵马攻打长沙；一面命参军乐道融去游说甘卓出兵支持自己。
乐道融本就不满王敦叛乱之举，趁机背叛了王敦，反劝甘卓袭击武昌。
恰逢司马承帐下主簿邓骞，也到梁州劝说甘卓，促请其起兵勤王。
经过多番犹豫，甘卓最终还是决定支持朝廷，遂传檄声讨王敦。
消息传来，武昌震动，王敦忙遣使向甘卓求和，请他罢兵退回梁州。
甘卓得到了王敦的书信，又再次犹豫，刚刚行至猪口便停军不进。
这边，得到司马睿勤王令的刘隗、戴渊相继带兵赶回建康。
并在当日，与刁协一同入宫，请求司马睿诛杀留在京中的琅邪王氏族人。
按理说，这个要求应该很合理，但司马睿却拒绝了。
因为自从王敦起兵叛乱以来，王导为了保存在京的家族子弟，不被牵连诛杀，就率宗族子弟二十多人，每日至台城请罪。
司马睿念及王导旧恩，已经需要他在自己与王敦之间斡旋，所以宽恕了他。
三月
王敦率兵抵达建康附近。
司马睿任命王导为前锋大都督，同时命戴渊、周顗、王邃分别统军。
命右将军周札与刘隗分别守卫建邺城的两个军事要塞，石头城和金城。
此外，司马睿还下诏命梁州刺史甘卓、广州刺史陶侃分领荆、江二州，从后方攻打王敦。
三月十五日
王敦在谋士杜弘的建议下，率先攻打刻薄少恩、不得军心的周札所部。
果然，内外交困的周札很快就开城投降了。
石头城被夺，刁协、刘隗、戴渊等人难以为继，接连被王敦击溃，王敦攻入建康城中。
王敦兵马在建康城中四处劫掠，无奈，司马睿只得退入台城保命，身侧只有安东将军刘超与两名侍中随侍。
好在王敦顾忌在外领兵的甘卓、司马承、陶侃等人，并没有乘机杀害司马睿。
司马睿没办法，只得遣使向王敦求和。
他命公卿百官到石头城拜见王敦同时大赦天下，宣告王敦等无罪，并以王敦为丞相、都督中外诸军事、录尚书事、江州牧，封武昌郡公，食邑万户。
至此朝政大权尽归王敦，司马睿被彻底架空。
王敦掌权后，因戴渊、周顗素有人望，将二人收捕杀害。
此时甘卓仍停驻于猪口，王敦以朝廷的名义发出驺虞幡，命甘卓退兵。甘卓担心继续进攻武昌会逼得王敦劫持天子，遂下令撤军。
随后，王敦又对朝廷官员及军镇将领进行了一番调整，彻底掌控了朝廷内外重要官职、军职。
四月六日
王敦担心入朝时会发生变故，所以一直驻扎在石头城，不愿意到台城朝见司马睿。
当日又“不朝而去”，径自回镇武昌，遥控朝政。
不久，魏乂攻破湘州，擒获司马承，同时又指使襄阳太守周虑袭杀甘卓，控制了湘州、梁州这两个能够牵制江州的军事重镇。
沈充亦由吴兴攻入吴国，杀死了吴国内史张茂。
五月
王敦在武昌大肆谋害忠良，扶植亲党，后又自领宁、益二州都督。
他还取消司徒一职，将司徒府官属全部并入自己的丞相府。
司马睿因大权旁落，忧虑成疾，眼看就要命不久矣。
就在晋廷内部发生极大变动，权力重新洗牌，祖逖新丧之际。
石勒卷土重来，派石虎领兵五万，趁机入侵河南。